Overall scientific summary


The current IN-CONTROL II proposal is built on the strong fundaments provided by our successful IN-CONTROL I consortium, that unequivocally demonstrated the role and relevance of the microbiome in the development of low-grade inflammation, a hallmark of atherosclerotic cardiovascular diseases, as well as for a number of other risk factors including plasma levels of lipids and microbiome-derived metabolites. These insights are of great relevance to halt the rise in cardiovascular disease-related deaths in our ageing and increasingly overweight population.

The consortium, in this next phase, aims therefore to shift from association to causality, from population-based cohorts to patient groups with atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) and from observation to intervention. In this transition, we will also take advantage of recent developments in the network of the consortium, delineating cellular senescence as a druggable target for the broad spectrum of age-related chronic diseases, including cardiovascular diseases, and identification of components of the bile acid-signaling system for this purpose. Another recent development of the recognition of innate immune memory (‘trained immunity’) as pathophysiological mechanism in atherosclerotic CVD.

IN-CONTROL II will seek to i. unravel the mechanisms driving trained immunity in patients, taking into account the impact of senescence, age, sex and obesity, ii. elucidate the interactions between microbiome-derived signals (aromatic amino acids and their metabolites, (secondary) bile acids) and (immune) senescence in the etiology of obesity-related cardio-metabolic diseases, and iii. to  identify new therapeutic targets and to design novel pharmacological and microbiome-based therapies to counteract inappropriate induction of trained immunity and inflammatory processes in cardiovascular disease. To do so, we will perform proof-of-principle trials in well-defined patient groups, and make use of state-of-the-art experimental procedures, e.g., systems biology concepts, single cell sequencing, innovative animal models, small animal imaging for cardiac function, next generation –omics and in vivo quantification of metabolic fluxes (fluxomics). A talent program will be put in place to allow all young researchers within the consortium to benefit from the infrastructure provided by the consortium, including its extended network, and to gain insight into all aspects associated with design and development of new treatment modalities for cardiovascular disease. Hence, IN-CONTROL II will have a strong focus on rapid translation of new concepts towards clinical application.


In Dutch

Het gezondheidsprobleem. Ondanks sterk verbeterde behandelingswijzen en toegenomen aandacht voor preventie, vormt de groep van hart- en vaatziekten (HVZ) nog steeds één van de belangrijkste doodsoorzaken in de Nederlandse bevolking. De vergrijzing van onze samenleving en de gelijktijdig optredende obesitas-epidemie zullen naar verwachting een verdere toename veroorzaken van het aantal patiënten dat aan deze ziekten lijdt. Het toenemende overgewicht bij kinderen is een extra reden tot zorg vanwege de associatie met een hoger risico op chronische ziekten, inclusief HVZ, op latere leeftijd. Vroegtijdige diagnose en behandeling van personen met een verhoogde gevoeligheid voor HVZ is en blijft daarom van cruciaal belang. Veroudering op zich is een belangrijke risicofactor voor alle chronische ziekten, waaronder HVZ. Meer dan 80% van de mensen ouder dan 85 jaar lijdt aan een coronaire hartziekte en/of hartfalen. Verschillende onderliggende oorzaken dragen hieraan bij: recent onderzoek suggereert een rol voor “cellulaire senescence”, een proces dat bijdraagt aan een continue staat van lichte ontsteking. Overgewicht is een andere belangrijke factor, die vaak samen gaat met bekende risicofactoren zoals type 2 diabetes, hoge bloeddruk en een hoog cholesterol- en vetgehalte in het bloed. Ook in dit geval gaat de metabole verstoring gepaard met de aanwezigheid van een milde vorm van ontsteking. Overgewicht leidt, onafhankelijk van leeftijd, eveneens tot een toename van het aantal senescente cellen. Uit recent onderzoek, onder andere uitgevoerd in IN-CONTROL I, is gebleken dat ook de darmflora (microbiota) een rol speelt bij het ontstaan van HVZ. Deze rol is complex, aangezien de microbiota zowel invloed heeft op de stofwisseling als op het immuunsysteem en daarmee samenhangende ontstekingsprocessen. De contouren van dit zeer complexe samenspel tussen genetische, leeftijd-afhankelijke en omgevingsfactoren (leefstijl, voeding, medicatie) die van invloed zijn op de samenstelling van de microbiota en daardoor voor het risico op HVZ worden langzamerhand duidelijker. Veelbelovende nieuwe geneesmiddelen in dit domein bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling en nieuwe aangrijpingspunten voor therapie dienen zich aan. Echter, een aantal essentiële stukken van de puzzel ontbreekt nog. Wat zijn de mechanismen waarmee leeftijd-, senescence- en/of overgewicht-gerelateerde factoren het immuunsysteem beïnvloeden? Hoe is de interactie tussen microbioom-afkomstige signaalmoleculen (b.v. aromatische aminozuren, secundaire galzouten), ontstekingsprocessen, veroudering van het immuunsysteem en het ontstaan van overgewicht-gerelateerde HVZ? Wat zijn de interacties tussen de verschillende processen die uiteindelijk leiden tot (risico op) HVZ? Tot slot is het van essentieel belang te onderzoeken of er in deze processen belangrijke verschillen zijn tussen mannen en vrouwen. Deze kennis is een noodzakelijke voorwaarde voor de vertaling van nieuwe inzichten naar potentiële klinische biomarkers voor preventieve doeleinden en het realiseren en een op maat gesneden behandeling voor patiënten met HVZ.